O que é doença auto-inflamatória, a rara condição imunológica com ondas de febre?

O que é doença auto-inflamatória, a rara condição imunológica com ondas de febre? de www.shutterstock.com

Há pouco mais de 20 anos, pessoas de três gerações de uma família americana foram encaminhadas para o National Institutes of Health (NIH) em Washington DC com uma doença desconhecida.

Eles tinham 82 a 41 anos de idade e apresentavam sintomas, incluindo episódios mensais de febre alta inexplicável (até XNUMX ℃), com duração de dois a sete dias.

Eles também tiveram inchaço doloroso gânglios linfáticosampliada baço e fígado, dor abdominal, úlceras na boca, dor nas articulações e uma colcha de retalhos de outros sintomas.

Os sintomas que eles tinham desde logo após o nascimento pareciam uma reação inflamatória. No entanto, os médicos não conseguiram rastrear os episódios até uma infecção.

Agora sabemos que esses sintomas são típicos de doenças auto-inflamatórias - condições raras com episódios aparentemente não provocados de febre e inflamação.

Como os episódios inflamatórios ocorrem regularmente, as doenças também são conhecidas como "síndromes periódicas da febre”. Além de dolorosas e debilitantes, algumas condições podem danificar órgãos vitais, como coração e pulmões.

O que causa a doença auto-inflamatória?

As doenças auto-inflamatórias são causada pela ativação anormal do sistema imunológico inato, a defesa de primeira linha do corpo contra patógenos invasores.

O sistema imunológico inato é uma resposta que pode se mobilizar rapidamente para combater invasores estrangeiros. Entre seus muitos papéis está o lançamento de citocinas.

São mensageiros imunológicos críticos para alertar e recrutar outras células para a luta, aumentando a circulação sanguínea e induzindo febre. Mais sobre citocinas mais tarde.

No entanto, nas doenças auto-inflamatórias, os micróbios invasores não causam febre e inflamação. Em vez disso, as alterações genéticas (mutações) levam ao sistema imunológico inato sendo ativado pelo que parece não haver razão, causando inflamação descontrolada.

As doenças auto-inflamatórias geralmente começam na infância, geralmente desde o nascimento, e são condições ao longo da vida. As mutações genéticas podem ser transmitidas dos pais para os filhos, levando a vários casos de doença em uma família extensa.

As doenças auto-inflamatórias são diferentes das doenças auto-imunes, como esclerose múltipla, que são causados ​​por defeitos no sistema imunológico adaptativo, um braço diferente da resposta imune.

Existem diversas doenças auto-inflamatórias, geralmente causadas por diferentes mutações genéticas.

Como tratamos a doença auto-inflamatória?

As doenças auto-inflamatórias não podem ser curadas, e o tratamento geralmente é para aliviar os sintomas durante um ataque. Os pacientes são frequentemente tratados com altas doses de corticosteróides, uma abordagem abrangente para suprimir o sistema imunológico.

As doenças auto-inflamatórias também são bastante raro, que no passado dificultava o desenvolvimento de tratamentos específicos.

Como as doenças autoinflamatórias estão tipicamente associadas ao excesso de produção de citocinas, às vezes são tratadas com os chamados produtos biológicos - anticorpos que absorvem essas citocinas em excesso.

Estes são geralmente anticorpos para as citocinas fator de necrose tumoral (TNF) ou Interleucina-1.

No entanto, os produtos biológicos são caros e podem ter significativo efeitos colaterais.

Sem saber a causa de uma doença inflamatória, o tratamento é um processo de tentativa e erro; um medicamento que funciona para uma pessoa pode não funcionar para outra.

O que é doença auto-inflamatória, a rara condição imunológica com ondas de febre? Os anticorpos contra a molécula TNF (acima) podem ser usados ​​para tratar o excesso de inflamação. www.shutterstock.com/StudioMolekuul

O teste genético pode ajudar?

A descoberta de mutações nos genes que causam doenças auto-inflamatórias levou ao desenvolvimento de testes genéticos para ajudar no diagnóstico.

No entanto, algumas pessoas com doença auto-inflamatória não apresentam alteração em um dos genes causadores de doenças conhecidos.

Portanto, nossos pesquisadores estabeleceram o Registro Australiano de Doenças Autoinflamatórias para ajudar a identificar outras causas genéticas de doenças auto-inflamatórias.

Como descobrimos o mecanismo subjacente

Enquanto os pesquisadores do NIH procuravam uma causa da doença da família americana, outra parte da história estava se desenrolando na Austrália.

Estávamos analisando o papel da citocina mestra TNF, que controla muitos aspectos da resposta inflamatória do corpo, e de seu parceiro RIPK1.

Geralmente, o corpo tem muitas verificações e equilíbrios para garantir que essas moléculas sejam rigidamente controladas.

Mas nós trabalhamos com o Cientistas dos EUA que encontraram uma mutação crítica no gene que codifica para RIPK1. Descobrimos que essa mutação, levando a alterações em apenas um aminoácido, foi suficiente para sobrecarregar seu parceiro TNF em um assassino de elite.

Foi isso que desencadeou a inflamação descontrolada por trás da doença da família americana.

Nossa equipe nomeou essa condição Síndrome de CRIA (síndrome auto-inflamatória induzida por RIPK1 resistente à clivagem).

Então o que isso quer dizer?

Compreender o mecanismo molecular pelo qual a síndrome de CRIA causa inflamação nos dá a oportunidade de chegar à raiz do problema e de oferecer uma alternativa aos tratamentos existentes.

Para esta família americana, o tratamento com um agente que inibe o RIPK1 defeituoso pode ser uma opção personalizada.

Por fim, a descoberta da síndrome de CRIA agora confirma que o RIPK1 pode desempenhar um papel importante na regulação da inflamação em humanos. Então também pode jogar um papel em doenças humanas muito mais comuns, como colite (inflamação do cólon), artrite reumatóide e psoríase da pele.

Sobre o autor

John Silke, líder, tema de infecção, inflamação e imunidade, Walter e Eliza Hall Institute e Najoua Lalaoui, pesquisador de pós-doutorado, Divisão de Inflamação, Walter e Eliza Hall Institute

Este artigo foi republicado a partir de A Conversação sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.

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